艾滋病患者的肥胖悖论与心血管风险

2020年9月17日11:31:57 评论 10

新一代的艾滋病毒药物已经把这种曾经致命的感染变成了一种慢性疾病,目前心血管疾病已经成为艾滋病患者死亡的主要原因。

现在,佐治亚医学院的科学家们正在剖析新出现的肥胖悖论,即新药似乎会导致体重增加,而这似乎限制而不是增加了患者本已严重的心血管疾病的风险。

另外曲解的是,病毒本身以及人们因感染病毒而活得更久,增加了他们患心血管疾病的风险,而且他们的体重增加应该会产生倍数作用,而不是限制他们成为美国头号杀手的风险。

除此之外,HIV阳性个体的心脏病发作和心力衰竭率似乎比没有病毒感染者的疾病进程更快。

还有一个问题是,第一代艾滋病毒药物和不受控制的病毒本身常常导致这些患者体重急剧下降,这也增加了他们的心血管风险。

奥古斯塔大学乔治亚医学院血管生物学中心和医学系的生理学家Eric Belin de Chantemele博士说:“我们在试图理解肥胖悖论和艾滋病患者中动脉粥样硬化的机制。

艾滋病患者的肥胖悖论与心血管风险

因此,他们正在努力寻找更多有关该病毒如何导致心血管疾病的信息。常用且有效的抗病毒药物多替拉韦(DTG)如何影响体重和心血管健康等; 具有讽刺意味的是,当体重增加本身就是一个危险因素时,这些新型抗病毒药物可能会限制心血管疾病的风险。

有证据表明,这些药物对心血管的保护作用至少有一种答案,那就是瘦素瘦素Leptin是由肥胖基因编码的蛋白质,主要由白色脂肪组织合成和分泌),Belin de Chantemele说,他是美国国立卫生研究院200万美元拨款(R01 HL147639)的首席研究员。

他说:“我们认为瘦素可能是脂肪组织产生的保护因子,而使用新型抗逆转录病毒药物引起的脂肪量增加可以潜在地保护血管并限制动脉粥样硬化的发展。”

瘦素过少会对血管造成损害,就像在早期HIV患者身上看到的那样,他们处于极端脂肪缺乏的脂肪营养不良。同时,肥胖导致的高瘦素水平是超重成为心血管风险因素的原因之一。

低瘦素信号会导致Nox1基因在血管内壁的表达增加,这也导致炎症,超氧化物生成增加,并通常为疾病奠定基础。没有瘦素,患者和老鼠的血管就不能适当地放松。瘦素疗法在患有脂肪营养不良的人身上似乎可以纠正他们的代谢问题和心血管风险,Belin de Chantemele的团队在他们的动物模型中也看到了血管功能的完全恢复。

但是,Belin de Chantemele的研究表明,瘦素水平高也对心血管系统有害,会增加类固醇激素、醛固酮水平等因素,而醛固酮水平高则会造成炎症和血管硬化等负面症状。

Belin de Chantemele说:“现在我们正在研究内皮细胞中的瘦素信号传导,病毒感染是否会削弱血管中的瘦素信号,新疗法是否会改善这一状况,以及这种疗法是否会限制动脉粥样硬化的发展。”

他们假设,该病毒增加了TNF -去瘤因子的分泌,而这种高水平的生长因子增加了炎症以及能量消耗或卡路里消耗,这是该病毒导致体重减轻的一种方式。

他们还认为,新型抗逆转录病毒联合疗法(cART)可以减少炎症,这是有益的,但也能减少能量消耗,这可能有助于解释体重增加的原因。因此,他们现在想进一步了解的一件事是低TNFα对体重增加的贡献。

在使用cART的早期,体重增加归因于患者感觉更好,胃口更好,这也可能是一个因素。

但他们怀疑还有更多的原因,因为他们发现服用这些药物不到10年的患者的体重变化相当一致且迅速。

“唯一改变这些病人生活的是药物,艾滋病病毒已经得到控制,”艾滋病药剂师AmberLadak博士说。

虽然患者经历了全身性和集中性的体重增加,但一个共同的因素是:没有人喜欢它。

研究人员选择了DTG,是因为它的体重增加最多他们监测体重的变化,患者体重的增加,以及患者开始使用药物时对血脂和胆固醇水平、血流和静息代谢率等方面的影响。

关于这种病毒或最新疗法是如何导致肥胖或血管疾病的,我们仍然知之甚少

根据患者的常规护理经验,有初步数据表明,他们的药物被定期更换,作为他们的护理的一部分,你使用哪一种cART药物可以产生影响。事实上,Poe已经为某些患者更换药物,以帮助延缓体重增加。实验室通过给健康小鼠一次服用一种新药物来直接研究几种新型药物对体重增加的影响。现在,他们正在对患有HIV的小鼠尝试这种药物。

就心血管的影响而言,实验室已经表明,病毒以及脂肪萎缩,病毒感染导致的极度脂肪流失及其某些早期治疗引起血管中瘦素水平和瘦素信号传导的降低,从而加剧了内皮功能障碍。这意味着血管内膜无法执行其许多重要任务,例如保持适当血管收缩和扩张之间的平衡,这对血流,血压和心脏的工作状况以及对人体的工作至关重要。在凝血、电解质平衡以及调节炎症方面起着重要作用。

研究者发现,在疾病模型中血管中反应性基因Nox1水平升高,当他们使用药物清除或抑制Nox 1时,它们在HIV感染和脂肪萎缩模型中都恢复了正常的内皮功能。他们还发现,HIV患者的主动脉(人体最大的动脉)中瘦素信号减少,炎症增加。

另一方面,瘦素治疗有助于在HIV和脂肪萎缩模型中的血管舒张,并显著降低Nox1的表达和炎症。但是,当他们从位于血管的内皮细胞中选择性删除瘦蛋白受体时,它又再次阻碍了血管通过Nox1明显放松的能力。

2013年,每日服用一次的DTG获得了FDA的批准,并被美国卫生和人类服务部的医学实践指南纳入成人的一线治疗方案中。Ladak说,这类较新的抗艾滋病药物被归类为艾滋病毒整合酶抑制剂,它有助于阻止艾滋病毒融入患者的基因组,而且患者通常使用几种不同种类的药物,它们以不同的方式阻断病毒的复制周期。

在MCG Ryan White项目中,75%的病人是男性,但黑人女性更容易受到体重增加的影响。

Poe表示,在1980年代诊断出的一名患者由于感染和早期治疗而出现了极端的体重减轻,最近,使用最新药物在几个月内体重增加了60磅。她说,对她的病人来说,体重增加八磅只是平均水平,而全国的其他人也报告了类似的增加,即使他们努力吃得健康并保持运动。

原文来自公众号:优艾课堂

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